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中科院科学家揭示胚胎发育新机制,生殖免疫研

本报讯 中科院动物所段恩奎和王海滨实验室首次通过小鼠遗传学模型,揭示了植入初期胚胎—子宫轴向建立对胚胎发育的重要性,并首次证实了子宫信号可指导胚胎植入时的正确定向。相关成果日前在线发表于《细胞研究》杂志。

在对小鼠妊娠模型的研究中发现,Nfil3转录因子对保障CD49a Eomes NK细胞亚群的功能非常重要。缺失该转录因子,小鼠母胎界面NK细胞大幅减少,宫内胚胎发生严重生长受限。此外,研究发现,高龄妊娠时流产及胚胎生长受限的发生率更高,利用老龄小鼠模型研究其中机理,发现老龄鼠蜕膜NK细胞虽数量变化不大,但分泌生长因子的能力显着降低。

研究人员对植入前后子宫中表达的发育相关基因进行原位杂交等系统筛选后发现,Notch信号通路的多个成员在植入前后的子宫中呈现有序的时空分布,推测其可能参与该时期的子宫腔形变过程。随后,在特异性敲除小鼠子宫中Notch通路的核转录因子RBPJ后发现:在RBPJ缺失的子宫中,胚胎植入虽然能按时发生,但由于子宫腔保留多余分支,无法完全形成一个狭长的缝隙,导致落入这些分支的胚胎以错误的方向建立其胚胎发育轴向。这种植入初期出现的胚胎—子宫轴向错位,进而在植入后的胚胎发育中产生“失之毫厘、谬以千里”的影响,导致大量胚胎发育在蜕膜化到胎盘形成期间死亡。

胚胎发育受限和反复流产是临床常见的妊娠相关疾病,与母胎免疫系统微环境异常密切相关。课题组通过全基因筛选,比较了蜕膜NK细胞和外周血NK细胞功能基因差异,发现早期妊娠蜕膜NK细胞高表达PTN、OGN等对胚胎早期发育非常重要的生长因子。胚胎来源的绒毛外滋养层细胞表达的HLA-G与蜕膜NK细胞相互作用,诱导NK细胞大量表达生长因子,促进胚胎发育。在反复流产病人中发现蜕膜NK细胞表达生长因子能力显着下降,不能支持早期胚胎的正常发育。

早在100多年前,解剖学家就发现在哺乳动物的囊胚进入子宫后,其植入时建立的胚胎轴向与子宫轴向保持高度一致,并且把此现象称作胚胎定向。然而,胚胎在植入时的定向对后续发育的重要性尚缺乏直接的实验证据。

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澳门凯旋门官网,进一步研究发现,RBPJ在植入前的子宫中通过与雌激素受体结合,调节雌激素效应基因的表达进而促使子宫腔从分支样结构变为狭缝状。RBPJ缺失的子宫腔由于保留多余的分支(与子宫轴方向不一致),形成一个个“陷阱”,落入这些“陷阱”的胚胎由于建立了错误的发育轴向而走向死亡。

为了挽救由于NK细胞分泌生长因子减少导致的胚胎生长受限,课题组在体外用骨髓造血干细胞诱导出蜕膜样NK细胞,并对小鼠进行静脉过继转输治疗,转输后的老龄鼠和生长因子缺陷鼠妊娠结局明显改善,胚胎生长受限缓解。该研究发现了NK细胞在蜕膜组织局部具有独特的促进胚胎发育的生理学功能,所探索的定向诱导特定功能NK细胞过继转输方案,为临床治疗胚胎生长受限和反复流产等相关疾病提供了新思路。

中科院科学家揭示胚胎发育新机制

胚胎发育过程中需要形成特殊的母胎界面来呵护胎儿的正常发育。母胎界面包括大量蜕膜自然杀伤细胞(dNK),这种细胞在妊娠前三个月占淋巴细胞总量的70%,如此大量存在的dNK细胞在胚胎发育中发挥何种作用,尚不清楚。近日,中国科学技术大学免疫学研究所教授魏海明、田志刚课题组合作发现,在人和小鼠早期妊娠蜕膜组织局部存在大量CD49a Eomes NK细胞亚群,通过分泌生长因子促进胚胎的发育。缺失这种可以分泌生长因子的NK细胞,会出现胚胎生长受限现象。12月19日,相关研究成果发表在Immunity上。

《中国科学报》 (2014-07-03 第1版 要闻)

此外,研究组还发现RBPJ在植入后的子宫中通过转录调控基质金属蛋白酶的表达对子宫基质蜕膜进行改造,使子宫蜕膜的改造进程与胚胎轴向的延伸协调同步

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